Estudio de validación de la eliminación del virus: estrategia de coherencia para la triple declaración de NMPA/FDA/EMA

Sistema regulatorio NMPA

Después de más de 20 años de desarrollo, el sistema regulatorio de seguridad viral de la NMPA ha formado un marco regulatorio relativamente completo. Los documentos principales incluyen: los "Métodos técnicos y pautas de validación para la eliminación/inactivación de virus de productos sanguíneos" de 2002 (Sinopharm [2002] No. 160) como el primer documento de orientación especial; los "Principios generales para la revisión técnica de la evaluación de la seguridad viral de productos de extracción de tejidos biológicos y productos de expresión de células eucarióticas" de 2005 como marco básico para la revisión técnica; las "Directrices técnicas para la validación de plataformas de procesos de eliminación viral para ensayos clínicos de productos terapéuticos de proteínas recombinantes (implementación de ensayos)" de 2024 como un documento innovador que introduce por primera vez el concepto de validación de plataformas; y las Disposiciones Generales 0238 "Control de seguridad de virus de productos biológicos" en la edición de 2025 de la Farmacopea China. Vale la pena señalar que la NMPA ha declarado claramente que se alineará gradualmente con ICH Q5A (R2), y la directriz de verificación de plataformas para 2024 es un reflejo de esta tendencia.

Sistema regulatorio de la FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, que proporciona orientación técnica de nivel general-sobre el diseño, la evaluación y la caracterización de procedimientos de eliminación de virus; y el Simposio bienal sobre eliminación de virus de la FDA (el más reciente en 2023), que proporciona una plataforma para que la industria interactúe cara-a-cara con los reguladores. Una característica notable del enfoque de la FDA para la validación de la autorización viral es que su documentación de Puntos a considerar y los resultados de los talleres de PDA tienen un profundo impacto en la práctica de la industria.

Sistema regulatorio de la EMA

El marco regulatorio de la EMA para la seguridad viral incluye las Directrices CPMP/BWP/268/95 para el diseño de estudios de validación viral (1996), que han sido armonizadas y actualizadas con mi Q5A; las Directrices EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 para la evaluación de la seguridad viral de medicamentos biotecnológicos para ensayos clínicos, que aclaran los requisitos de datos de seguridad viral para las diferentes etapas de los ensayos clínicos; y la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) (Capítulo 5.1.7 "Seguridad viral"). Una característica notable de la EMA son sus requisitos detallados para el tratamiento estadístico de los estudios de validación viral, y la evaluación estadística del título viral y el cálculo de los factores de reducción se analizan específicamente en el apéndice del documento CPMP/BWP/268/95.

Indicar la coherencia de los requisitos de selección de virus

Tabla 1 Comparación de los requisitos de selección de virus indicados por tres lugares

Como se puede ver en la Tabla 1, las tres ubicaciones son muy consistentes en los principios básicos que indican la selección de virus, y todas requieren una evaluación basada en el riesgo-para cubrir los virus con diferentes características físicas y químicas, como envolturas lipídicas/no-lípidas, ADN/ARN y grandes/pequeños. Este alto grado de coherencia proporciona una base sólida para diseñar un programa de virus indicativo unificado que cumpla con los requisitos de los tres lugares.

Reducir la coherencia de los requisitos de validación del modelo.

Los tres lugares requieren que el modelo reducido pueda representar el rendimiento de eliminación de virus del proceso de producción y sea consistente en los parámetros clave del proceso. Esto se detalla en la Sección 6.2.2 de ICH Q5A (R2). Existen las siguientes diferencias sutiles en los requisitos específicos de las tres autoridades reguladoras: la FDA y la EMA ponen más énfasis en la demostración científica de la amplificación lineal/no lineal del modelo reducido; la NMPA presenta requisitos de evaluación de representación de productos más explícitos para la verificación del modelo reducido en las pautas de verificación de la plataforma; y el EMA CPMP/BWP/268/95 proporciona métodos de evaluación estadística específicos en el apéndice.

Consistencia de la mecánica de inactivación con los requisitos de las peores condiciones

Los tres lugares requieren que la investigación de verificación de inactivación incluya la investigación de la mecánica de inactivación. Los "Métodos técnicos y directrices de validación para la eliminación/inactivación de virus de productos sanguíneos" de la NMPA exigen claramente que "se estudie la dinámica de la inactivación viral, incluida la tasa de inactivación viral y la curva de inactivación". La FDA también destacó la importancia de las curvas cinéticas de inactivación para evaluar la efectividad de los procesos de inactivación en el Simposio de Eliminación Viral de 2023. Los tres lugares requieren verificación en las peores-condiciones de los casos, pero la NMPA enumera los peores-parámetros de los casos con más detalle en las pautas de verificación de la plataforma.

Coherencia de los métodos de cálculo estadístico del LRV

Tabla 2 Comparación de métodos de cálculo estadístico del LRV en tres lugares

Los tres lugares son completamente consistentes en el método de cálculo de LRV y todos usan la fórmula log10 (N0/N). La principal diferencia es que la EMA tiene requisitos más estrictos para la evaluación de intervalos de confianza (los Apéndices I y II proporcionan métodos estadísticos detallados), mientras que la NMPA, si bien recomienda el uso de intervalos de confianza, no los exige.

Diseño de solución unificada basada en ICH Q5A (R2)

Dado que las autoridades reguladoras de los tres lugares han adoptado ICH Q5A (R2), diseñar un esquema de verificación unificado basado en los requisitos básicos de Q5A (R2) es la forma más efectiva de lograr la coordinación de los tres lugares. Aquí hay algunas sugerencias:

En primer lugar, se utiliza una combinación uniforme de virus indicativos. Se recomienda contener al menos los siguientes virus: MVM o PPV (virus pequeño sin envoltura lipídica), PRV o HSV (virus grande con envoltura lipídica), X-MuLV (modelo retroviral), BVDV o VSV (virus mediano con envoltura lipídica) y Reo-3 (virus mediano con envoltura no lipídica). Esta combinación es capaz de cubrir completamente ICH Q5A (R2) y los requisitos directivos de virus de las tres autoridades reguladoras.

En segundo lugar, utilice un diseño de modelo miniaturizado unificado. Asegúrese de que el modelo reducido represente un proceso de producción comercial en parámetros clave del proceso y esté completamente validado según lo exige Q5A (R2). Se recomienda incluir la comparación de atributos de calidad del producto, parámetros clave del proceso y variabilidad del proceso en la validación del modelo miniaturizado.

En tercer lugar, adoptar un método de análisis estadístico unificado. Se recomienda calcular el intervalo de confianza del 95% para LRV en todos los estudios de validación para cumplir con los requisitos obligatorios de la EMA y las recomendaciones de la NMPA/FDA. Al mismo tiempo, en la evaluación de la eficacia se utilizan métodos de evaluación integrales, en lugar de depender de un umbral único.

Estrategia de diseño de documentos modulares

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Módulo complementario de la EMA - Incluye materiales complementarios para el análisis estadístico según lo requerido en el Apéndice CPMP/BWP/268/95, instrucciones para la declaración paso-a-paso durante la fase del ensayo clínico.

La idoneidad de los tres lugares verificados por la plataforma

Las "Directrices para la validación de plataformas de procesos de eliminación viral para ensayos clínicos de productos terapéuticos de proteínas recombinantes (ensayo)" publicadas por la NMPA en 2024 son un hito importante en la coordinación de los tres lugares. Las directrices establecen claramente que la validación de la plataforma es aplicable a aplicaciones de ensayos clínicos para productos terapéuticos de proteínas recombinantes producidos a partir de células de mamíferos, y el ámbito de aplicación incluye tres procesos: inactivación S/D, inactivación con pH bajo e interceptación y filtración de virus. Aunque actualmente la directriz solo se aplica a jurisdicciones NMPA, sus requisitos técnicos son altamente consistentes con ICH Q5A (R2), por lo que se pueden considerar estándares técnicos armonizados al diseñar esquemas de verificación de plataformas.

Para los productos de terapia génica, aunque aún no se ha incluido en el ámbito de aplicación de la verificación de plataforma, el concepto de verificación de plataforma "basado en conocimientos previos internos suficientes y evaluación del rendimiento de eliminación de virus de otros productos similares" también tiene un valor de referencia. Con la adopción total de ICH Q5A (R2) por parte de NMPA, se espera que el alcance de la validación de la plataforma se amplíe aún más.

Estrategias de afrontamiento diferenciadas

Mientras se busca la coherencia, los siguientes requisitos de diferenciación requieren atención especial:

Requisitos del intervalo de confianza: La EMA exige un intervalo de confianza del 95 % para el LRV, que se recomienda incluir de forma predeterminada en el Protocolo unificado para evitar la necesidad de estudios complementarios. Aunque el umbral NMPA de 4 logs mayor o igual es principalmente para productos sanguíneos, debe diseñarse para garantizar que el efecto de eliminación de los pasos clave del proceso no sea inferior a este nivel.

Estudio de la mecánica de inactivación: la NMPA exige explícitamente el estudio de la mecánica de inactivación viral, incluida la tasa de inactivación y la curva de inactivación. Se recomienda que se incluyan diseños de muestreo multi-en la validación de todos los pasos de inactivación para cumplir con los requisitos específicos de NMPA. Los requisitos de la NMPA para la tercera generación de transmisión ciega también deben considerarse en el protocolo de prueba.

Comunicación directa

En vista de la complejidad de la verificación de la eliminación de virus y las ligeras diferencias en las tres regulaciones locales, se recomienda encarecidamente comunicarse plenamente con las distintas agencias reguladoras antes de que se determine el plan de verificación: la comunicación con la NMPA se puede realizar a través de la reunión Pre-IND o los canales de consulta técnica general del CDE, y se recomienda especialmente comunicarse con el CDE antes de adoptar la verificación de la plataforma. La comunicación con la FDA puede realizarse a través de una reunión Pre-IND o Pre-BLA. La comunicación con la EMA se podrá realizar a través del procedimiento de Asesoramiento Científico. En la comunicación, se sugiere centrarse en la racionalidad de indicar la selección de virus, la representatividad de limitar el diseño del modelo, la base para establecer las peores condiciones y consideraciones especiales para productos específicos.