Consideraciones clave de diseño para los protocolos de estudios de validación de la eliminación viral de productos de terapia génica

Los productos de terapia génica, como nueva generación de productos biológicos, presentan marcadas diferencias en la evaluación de la seguridad viral en comparación con los productos tradicionales de proteínas recombinantes. Los vectores de terapia génica (como los virus adeno-asociados recombinantes, AAV) son en sí mismos de origen viral. Durante la fabricación, riesgos únicos como la contaminación por virus auxiliares y la generación de virus competentes en replicación-(RCV) plantean desafíos especiales para el diseño de estudios de validación de la eliminación viral. Basado en pautas regulatorias autorizadas, incluidas ICH Q5A(R2), NMPA, FDA y EMA, este artículo revisa sistemáticamente las consideraciones de diseño clave para los protocolos de estudios de validación de la eliminación viral para productos de terapia génica, que abarcan la evaluación de riesgos, la selección de virus indicadores, el diseño de modelos de escala-reducible, la configuración de condiciones del peor-caso, estudios de cinética de inactivación, análisis estadístico y consideraciones de procesos especiales. El objetivo es proporcionar orientación técnica científicamente sólida y que cumpla-la normativa para los profesionales en este campo.

I. Aspectos únicos de la seguridad viral de los productos de terapia génica

En los últimos años, el campo de la terapia génica ha experimentado avances notables. A partir de 2025, múltiples productos de terapia génica han recibido aprobación de comercialización a nivel mundial, cubriendo áreas terapéuticas que incluyen hemofilia, distrofia de retina y atrofia muscular espinal (AME). Entre ellos, los vectores de virus adeno-recombinantes asociados (rAAV) son la plataforma de terapia génica más utilizada en aplicaciones clínicas. Sin embargo, la evaluación de la seguridad viral de los productos de terapia génica es fundamentalmente diferente de la de los productos de proteínas recombinantes tradicionales.-El vector de terapia génica en sí es un material de origen viral, lo que impone requisitos completamente nuevos en el diseño de protocolos de validación de la eliminación viral.

Los productos de proteínas recombinantes tradicionales (p. ej., anticuerpos monoclonales) generalmente se fabrican utilizando líneas celulares bien-caracterizadas, como CHO, donde los principales riesgos de contaminación viral son retrovirus endógenos potencialmente alojados en el banco de células (p. ej., partículas similares a retrovirus de roedores-en células CHO) y virus adventicios que pueden introducirse inadvertidamente durante la fabricación. Por el contrario, los productos de terapia génica implican una variedad de sustratos celulares, incluidas las células HEK293, HeLa y CHO. Más importante aún, el producto en sí es un vector viral y hay múltiples factores de riesgo presentes durante la fabricación: contaminación por virus auxiliares, generación de vectores competentes en replicación-(RCV/RCL) e integración del genoma del vector en el genoma del huésped.

En noviembre de 2023, el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) adoptó formalmente la directriz Q5A(R2), que introdujo importantes actualizaciones en la evaluación de la seguridad viral. Estas actualizaciones incluyen un capítulo recién agregado sobre fabricación continua (Capítulo 7), requisitos reforzados para la evaluación de riesgos y consideraciones más específicas para productos y procesos de fabricación novedosos. La NMPA emitió las Directrices técnicas para la investigación farmacéutica y la evaluación de aplicaciones de ensayos clínicos para productos de terapia génica in vivo basados en adeno-virus asociados (rAAV) recombinantes (rAAV) en 2023, seguidas en 2025 por los Requisitos técnicos comunes para la calidad farmacéutica de los productos de terapia génica in vivo basados en vectores rAAV-para aplicaciones de autorización de comercialización, los cuales establecen requisitos técnicos más explícitos para Evaluación de seguridad de productos de terapia génica AAV.

Este artículo revisa sistemáticamente las consideraciones clave de diseño para los protocolos de estudios de validación de la eliminación viral para productos de terapia génica desde múltiples perspectivas, incluidos los antecedentes regulatorios, la evaluación de riesgos, la selección de virus indicadores, el diseño de modelo-reducido a escala, el peor-escenario de condiciones, los estudios de cinética de inactivación, el análisis estadístico y las consideraciones de procesos especiales.

II. Descripción general del marco regulatorio y los requisitos

ICH Q5A(R2)-Fundación Internacional de Armonización

ICH Q5A(R2) se adoptó oficialmente el 1 de noviembre de 2023 y representa el documento de orientación internacional central para la evaluación de la seguridad viral. En comparación con la Q5A(R1) publicada en 1999, las actualizaciones importantes de la versión R2 incluyen: un capítulo recién agregado sobre evaluación de la seguridad viral en la fabricación continua (Capítulo 7); un papel reforzado de la evaluación de riesgos como base de las estrategias de eliminación de virus; incorporación de secuenciación de próxima generación (NGS) en las consideraciones de detección viral; y requisitos explícitos para la evaluación de nuevos productos y procesos de fabricación. La Q5A(R2) ha sido adoptada por autoridades reguladoras, incluidas la FDA, la EMA y la PMDA, lo que proporciona un marco técnico unificado para la validación de la eliminación viral en todo el mundo.

NMPA-Sistema regulatorio chino

El marco regulatorio de la NMPA para la seguridad viral cubre múltiples niveles:

Nivel de documento	Nombre del documento	Año de emisión
Documento fundacional	Directrices técnicas para la eliminación/inactivación de virus de productos sanguíneos	2002
Documento fundacional	Principios generales para la revisión técnica de la evaluación de la seguridad viral de tejidos biológicos-productos derivados y células eucariotas-productos expresados	2005
Directriz específica del producto-	Directrices técnicas para la investigación farmacéutica y la evaluación de aplicaciones de ensayos clínicos para productos de terapia génica in vivo basados en adeno-virus recombinantes asociados (rAAV)-	2023
Directriz específica del producto-	Requisitos técnicos comunes para la calidad farmacéutica de productos de terapia génica in vivo basados en adeno-virus asociados (rAAV) recombinantes-para aplicaciones de autorización de comercialización	2025
Directriz innovadora	Directrices técnicas para la validación de plataformas de procesos de eliminación viral para aplicaciones de ensayos clínicos de productos terapéuticos de proteínas recombinantes (ensayo)^a	2024

a: Esta directriz representa la primera vez que la autoridad reguladora china establece requisitos técnicos sistemáticos para la validación de plataformas de procesos de eliminación de virus y está alineada con el espíritu de ICH Q5A(R2).

FDA y EMA-Requisitos reglamentarios de EE. UU. y Europa

La FDA emitió formalmente un documento de orientación para la industria basado en ICH Q5A(R2) en enero de 2024. Además, el capítulo de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)<1050.1>proporciona orientación técnica complementaria sobre el diseño, evaluación y caracterización de procedimientos de eliminación viral. La FDA organiza un Simposio sobre eliminación de virus cada dos años; El simposio de 2023 abordó-temas de vanguardia, como modalidades novedosas, fabricación continua, medios cromatográficos novedosos y filtros adsorbentes. Los documentos de orientación principales de la EMA incluyen CPMP/BWP/268/95 (Nota para la orientación sobre estudios de validación de virus: el diseño, contribución e interpretación de estudios que validan la inactivación y eliminación de virus) y EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 (Guía sobre evaluación de la seguridad viral de productos medicinales biotecnológicos en investigación), ambos armonizados con ICH Q5A(R2).

III. Evaluación de riesgos-Fundamentos del diseño de protocolos

Identificación de fuentes de contaminación viral

ICH Q5A(R2) enfatiza que el diseño de la validación de la eliminación viral debe basarse en una evaluación de riesgos integral. Para los productos de terapia génica, la identificación de fuentes de contaminación viral debe abordar los siguientes niveles:

Nivel de banco de células: virus endógenos (p. ej., partículas retrovirales) y virus latentemente infecciosos potencialmente alojados en los sustratos de las células de producción (p. ej., HEK293, CHO, HeLa). Se sabe que las células HEK293 contienen secuencias endógenas de Ad5 E1 y un fragmento de EBV de aproximadamente 900 pb, y son capaces de expresar adenovirus competentes en replicación; por lo tanto, se debe prestar especial atención a este riesgo en la evaluación de riesgos.

Nivel de virus auxiliar: la producción de vectores de AAV generalmente emplea métodos como la transfección triple usando plásmidos auxiliares, que conllevan el riesgo de generar adenovirus competentes en replicación-(RCA). De manera similar, las células empaquetadoras utilizadas en la producción de vectores lentivirales pueden generar lentivirus competentes en replicación (RCL).

Nivel de materias primas: los virus adventicios pueden introducirse a través de las materias primas utilizadas en la fabricación, incluidos los medios de cultivo celular, los piensos y las enzimas. Este riesgo es particularmente significativo cuando se utilizan componentes de origen animal-(p. ej., suero fetal bovino, soluciones digeridas con tripsina).

Diferencias de riesgo: terapia génica frente a proteínas recombinantes tradicionales

Dimensión de riesgo	Productos de proteínas recombinantes tradicionales	Productos de terapia genética
fuente viral	Virus endógenos del banco de células; virus adventicios	virus de banco de células; virus auxiliares; vectores competentes de replicación-(RCV/RCL); integración del genoma huésped
Sustrato celular	CHO, NS0, Sp2/0 y otras líneas celulares bien-caracterizadas	HEK293, HeLa, CHO, etc.; Algunas líneas celulares son de origen tumorigénico.
Características del producto	Medicamento a base de proteínas-; estructura bien-definida	vector viral; plantea riesgos de bioseguridad
Estrategia de validación	Eliminación viral de varios-pasos; Énfasis en la validación de los pasos del proceso.	Se requiere detección RCV/RCL; La validación y las pruebas son esenciales.
Validación de plataforma	Aplicable a procesos establecidos como S/D, pH bajo, nanofiltración.	Aplicabilidad limitada debido a la diversidad de tipos de vectores

Tabla 1. Comparación de riesgos de seguridad viral: productos de terapia génica versus productos de proteínas recombinantes tradicionales

IV. Estrategia de selección de virus indicador

Principios generales

La selección del virus indicador es un elemento central en el diseño de protocolos de validación de la eliminación viral. ICH Q5A(R2) requiere que la selección del virus indicador se base en la evaluación de riesgos y tenga en cuenta los siguientes factores:

Relevancia del virus para el sustrato de la célula de producción (virus relevante)

Propiedades fisicoquímicas del virus (envuelto/no-envuelto, ADN/ARN, rango de tamaño)

Resistencia del virus a tratamientos físico-químicos

Detectabilidad y bioseguridad del virus.

Para los productos de terapia génica, la selección del virus indicador debe considerar además: el papel del propio virus vector como "virus relevante"; el riesgo potencial de contaminación por virus auxiliares; y los requisitos de detección y validación de virus competentes en replicación-(RCV/RCL).

Panel de virus indicador recomendado

Virus	Tipo	Sobre	genoma	Tamaño (nanómetros)	Justificación/aplicación de la selección
mvm	parvovirus	Ninguno	ADNss	18–26	Modelo no-envuelto; tamaño más pequeño y mayor resistencia; adecuado para la validación de nanofiltración (generalmente no aplicable para productos de vectores rAAV)
PPV	parvovirus	Ninguno	ADNss	18–26	Modelo no-envuelto; virus indicador comúnmente utilizado para productos sanguíneos
Reo-3	Reovirus	Ninguno	ARNbc	60–80	Modelo no-envuelto; tamaño mediano; alta estabilidad física
PRV	Herpesviridae	Sí	ADNbc	150–200	Modelo envuelto; tamaño grande; amplio rango de huéspedes
X-MuLV	Retrovirus	Sí	ARNss	80–110	Modelo de retrovirus envuelto; apropiado para sustratos celulares derivados de CHO-
BVDV	flaviridae	Sí	ARNss	40–60	Modelo envuelto; utilizado para evaluar métodos de inactivación química (sustituto del VHC)
VSV	rabdoviridae	Sí	ARNss	70	Modelo envuelto; amplia tolerancia al pH; Adecuado para validación de inactivación de pH bajo-

Tabla 2. Panel de virus indicadores recomendado para la validación de la eliminación viral de productos de terapia génica

Consideraciones especiales para productos vectoriales AAV

Para los productos de vectores de AAV recombinantes, las Directrices técnicas de la NMPA para la investigación farmacéutica y la evaluación de aplicaciones de ensayos clínicos para productos de terapia génica in vivo basados en vectores-de rAAV exigen que se preste atención a la detección de AAV con capacidad de replicación-(rcAAV). rcAAV se refiere a AAV capaz de replicación autónoma, que normalmente surge de la recombinación homóloga entre el plásmido auxiliar y el genoma del AAV producto. La detección de rcAAV generalmente se realiza mediante ensayos infecciosos o métodos qPCR, realizados por separado en el principio activo y el producto purificado.

Vale la pena señalar que los procesos de purificación posteriores para productos de vectores de AAV generalmente incluyen digestión con nucleasas, cromatografía (AEX), nanofiltración y cromatografía de intercambio iónico (CEX/IEX). En la validación de la eliminación viral tradicional, estos pasos del proceso pueden resultar en pérdidas significativas del propio vector AAV; por lo tanto, la interacción entre el vector y los virus indicadores se debe considerar cuidadosamente durante el diseño del modelo de reducción-. Para ciertos pasos del proceso (p. ej., nanofiltración) donde las pérdidas de vectores de AAV son sustanciales, se debe evaluar si se justifican ajustes en el proceso en función de los datos de validación (p. ej., ajuste del tamaño de los poros de la membrana de nanofiltración).

V. Escalar-diseño y calificación del modelo hacia abajo

Principios generales

El modelo-de reducción de escala (SDM) es la herramienta principal para la validación de la eliminación viral; su diseño debe representar con precisión el rendimiento de eliminación viral del proceso de fabricación. ICH Q5A(R2), Sección 6.2.2, requiere explícitamente que el modelo de reducción-de escala mantenga coherencia con el proceso de fabricación en parámetros clave. Para los productos de terapia génica, las siguientes consideraciones son especialmente importantes en el diseño del SDM:

Representatividad de los parámetros críticos del proceso

El modelo de reducción-de escala debe ser coherente con el proceso de fabricación en los siguientes parámetros: condiciones cromatográficas (composición del tampón, pH, conductividad); relación de carga (relación de masa de proteína vector/sobrenadante); tiempo y temperatura de contacto; caudal/tiempo de residencia; Pureza y composición del producto. Para los productos AAV, también se debe abordar específicamente el efecto de la distribución del tamaño de las partículas del vector y el contenido de la cápside vacía sobre el rendimiento de la nanofiltración.

Requisitos de calificación del modelo

ICH Q5A(R2) requiere una calificación adecuada del modelo-de reducción de escala, que incluye: comparación de atributos de calidad del producto (por ejemplo, pureza, recuperación, densidad); calificación de la consistencia de los parámetros críticos del proceso; y garantizar que el modelo de reducción-capte la variabilidad del proceso de fabricación. Para los pasos de cromatografía, se debe calificar la consistencia del perfil de pico, la elución y el lavado; para los pasos de nanofiltración, se deben verificar los efectos de la capacidad de volumen y la composición del producto.

VI. Configuración de condiciones en el peor de los casos-

El establecimiento de las peores-condiciones de los casos es un elemento crítico en el diseño de protocolos de validación de eliminación viral. El principio básico es: la validación debe realizarse en las condiciones menos favorables para la eliminación viral, a fin de garantizar que el proceso de fabricación logre el rendimiento de eliminación viral previsto en todo el rango operativo normal.

Paso del proceso	Parámetros críticos del proceso	Principios de establecimiento del peor-caso de casos
Inactivación S/D	Concentración de disolvente/detergente, temperatura, tiempo de contacto.	Utilice concentraciones y temperaturas limitadas-más bajas, tiempo de contacto mínimo y concentración máxima de proteínas.
Inactivación de pH bajo-	pH, tiempo de contacto, temperatura, sistema tampón	Utilice el pH más alto permitido, un tiempo de contacto mínimo y un tampón con la capacidad amortiguadora de pH más baja.
Nanofiltración	Tipo de filtro, capacidad de volumen, presión de filtración.	Utilice la capacidad de volumen máxima especificada; presión de filtración más alta/más baja (los datos sugieren riesgo de avance del virus bajo presión baja); muestra de mayor viscosidad
cromatografía	Capacidad de carga, pH, conductividad, tiempo de residencia.	Utilice la capacidad de carga máxima; La combinación de pH/conductividad es la menos favorable para la eliminación viral

Tabla 3. Consideraciones clave para la configuración de condiciones en el peor-caso de cada paso del proceso

Las Directrices técnicas de la NMPA para la validación de plataformas de procesos de eliminación viral para aplicaciones de ensayos clínicos de productos terapéuticos de proteínas recombinantes (ensayo) enumeran explícitamente parámetros de proceso importantes para la validación de plataformas en la Tabla 1, incluidos el tipo y la concentración de disolvente/detergente, el tiempo de incubación, la temperatura, el tipo de tampón, el tipo de filtro, la capacidad de volumen y la presión/caudal. Esto proporciona una referencia técnica sistemática para la configuración de condiciones en el peor-caso.

VII. Estudios de cinética de inactivación.

Los estudios de cinética de inactivación son un medio importante para evaluar la efectividad de los pasos del proceso de inactivación. Las Directrices técnicas de la NMPA para la eliminación/inactivación de virus de productos sanguíneos exigen explícitamente que "se investigue la cinética de inactivación de virus, incluida la tasa de inactivación viral y la curva de inactivación". Los estudios de cinética de inactivación suelen emplear un enfoque de muestreo de múltiples-tiempos-, en el que las muestras se recolectan en diferentes momentos durante el proceso de inactivación, se miden los títulos de virus residuales y se trazan las curvas de inactivación.

La inactivación con pH bajo-es uno de los métodos de inactivación más utilizados para productos de terapia génica. Las condiciones típicas de inactivación con pH bajo- oscilan entre 3,5 y 3,8, con tiempos de incubación que varían entre 30 y 120 minutos. Las curvas de cinética de inactivación típicamente exhiben un patrón de "fase inicial rápida seguida de una fase terminal lenta", es decir, la velocidad de reacción inicial es rápida y posteriormente se ralentiza. Si la tasa de inactivación viral disminuye notablemente con el tiempo, esto puede indicar que el método es ineficaz o que el virus indicador residual ha desarrollado resistencia al método de inactivación.

Las condiciones típicas para la inactivación de S/D son TNBP al 0,3 % + 1 % Tween 80, incubado a 24 grados durante al menos 6 horas, o TNBP al 0,3 % + 1 % Triton X-100, incubado a 24 grados durante al menos 4 horas. La inactivación S/D es efectiva sólo contra virus envueltos y no es efectiva contra virus no envueltos (por ejemplo, MVM, PPV). En los procesos de purificación anteriores para productos de terapia génica, la aplicación de la inactivación S/D está limitada por su impacto potencial en la actividad del vector y generalmente no se utiliza como método primario de inactivación viral; en cambio, se aplica para inactivar virus en otros procesos intermedios.

VIII. Análisis estadístico y cálculo de LRV

Fórmula de cálculo del LRV

El valor de reducción logarítmica (LRV) es la métrica principal para medir la eficacia de la eliminación viral. ICH Q5A(R2), Sección 6.5, proporciona una descripción detallada de los métodos de cálculo del LRV y el tratamiento estadístico. La fórmula básica de cálculo del LRV es: LRV=log₁₀(N₀/N), donde N₀ es el título de virus inicial después del aumento del virus y N es el título de virus residual después del tratamiento del proceso. Cuando el título de virus residual cae por debajo del límite de detección del ensayo, se deben utilizar métodos de estimación como la distribución de Poisson (p. ej., pruebas de gran volumen).

Aplicación de intervalos de confianza

Tanto ICH Q5A(R2) como EMA CPMP/BWP/268/95 requieren una evaluación del intervalo de confianza de los resultados del cálculo del LRV. Generalmente se aplica un intervalo de confianza del 95%.

Criterios de eficacia

Según las Directrices técnicas de la NMPA para la eliminación/inactivación de virus de productos sanguíneos, una reducción de virus mayor o igual a 4 registros indica que el paso del proceso es eficaz para la eliminación/inactivación de virus. Sin embargo, este criterio no es un umbral absoluto y debe evaluarse de manera holística junto con las curvas cinéticas de inactivación, la justificación científica para la selección del virus indicador y la solidez general del diseño del protocolo de validación. Para los productos de terapia génica, se debe prestar especial atención a la capacidad de eliminación acumulativa en todos los pasos del proceso para garantizar que el perfil general de seguridad viral esté en un nivel aceptable.

IX. Consideraciones de procesos especiales para productos de terapia génica

Aplicación y desafíos de la nanofiltración

La filtración-retentiva de virus (nanofiltración) es un paso fundamental para la eliminación de virus en la purificación posterior de productos de terapia génica. Los filtros retentivos de virus-típicos tienen un tamaño de poro de aproximadamente 20 nm. El mecanismo de eliminación viral de la nanofiltración se basa principalmente en el tamaño-de exclusión y puede eliminar eficazmente la mayoría de los virus más grandes que el tamaño de los poros de la membrana, incluidos los parvovirus pequeños sin-envuelta, como MVM y PPV.

Sin embargo, la nanofiltración para productos de terapia génica enfrenta desafíos únicos: el tamaño de los vectores de AAV (aproximadamente 20 a 26 nm) es similar al de ciertos virus indicadores (p. ej., MVM, 18 a 26 nm), lo que puede resultar en una recuperación reducida del vector; las cápsides vacías pueden afectar el flujo de filtración y la eficiencia de retención viral; La viscosidad de la muestra puede aumentar significativamente con la concentración del vector. Por lo tanto, el diseño de SDM para la validación de la nanofiltración debe tener en cuenta completamente los efectos de la distribución del tamaño de las partículas del vector y el contenido de la cápside vacía en el rendimiento de la filtración, y se debe considerar el uso de membranas de nanofiltración con tamaños de poro más grandes, según corresponda.

Evaluación de la eliminación viral de los pasos de la cromatografía

La cromatografía de intercambio iónico (IEX) es un paso central en los procesos de purificación de productos AAV, que generalmente emplean digestión con nucleasa seguida de cromatografía de intercambio aniónico (AEX) para capturar cápsidas vacías y defectuosas, o cromatografía de intercambio catiónico (CEX) para la purificación fina de cápsidas llenas. Los mecanismos de eliminación viral en los pasos de cromatografía incluyen exclusión de tamaño, interacciones electrostáticas, interacciones de afinidad y otros factores. Las discusiones en el Simposio de Eliminación Viral de 2023 de la FDA resaltaron que la eficacia de la eliminación viral de los pasos de la cromatografía está influenciada por múltiples factores, incluida la capacidad de carga, el pH, la conductividad y el ciclo de la resina; se debe adoptar un enfoque de diseño ortogonal multi-factor para una evaluación integral.

Control de seguridad viral en fabricación continua

El Capítulo 7 recientemente agregado de ICH Q5A(R2) establece requisitos específicos para la evaluación de la seguridad viral en la fabricación continua. Para los productos de terapia génica, la fabricación continua se ha convertido en una importante dirección de desarrollo, pero también introduce nuevos desafíos en materia de seguridad viral. Las estrategias de control de seguridad viral en la fabricación continua incluyen:-filtros de barrera contra virus en línea como medidas de contención críticas; diseño apropiado de tiempos de residencia y flujos de proceso; incorporación de pasos de inactivación con tiempos de espera definidos; y una aplicación mejorada de la tecnología analítica de procesos (PAT) para el monitoreo en tiempo real-de los parámetros críticos del proceso.

X. Conclusiones y perspectivas

El diseño de protocolos de validación de la eliminación viral para productos de terapia génica requiere enfoques individualizados dentro del marco de ICH Q5A(R2), adaptados a las características específicas del producto-y a los requisitos regulatorios. En comparación con los productos de proteínas recombinantes tradicionales, la evaluación de la seguridad viral de los productos de terapia génica exige especial atención a los riesgos adicionales que surgen de las propiedades específicas del vector-(RCV/RCL), las interacciones entre los vectores y los virus indicadores, y el impacto de nuevos procesos de purificación en la eliminación viral.

De cara al futuro, varias direcciones merecen atención: la aplicación ampliada de la validación de plataformas, en particular el camino técnico claro proporcionado por las directrices de validación de plataformas emitidas por la NMPA; la aplicación de la secuenciación de próxima-generación (NGS) en la detección de virus, que mejorará la amplitud y sensibilidad de la detección de virus; el perfeccionamiento continuo de las estrategias de control de seguridad viral en la fabricación continua a medida que avanza el desarrollo de procesos; y el rendimiento de eliminación viral de nuevos medios de cromatografía y filtros adsorbentes, que proporcionarán opciones técnicas adicionales para productos de terapia génica.

Referencias

ICH Q5A(R2). Evaluación de la seguridad viral de productos biotecnológicos derivados de líneas celulares de origen humano o animal. Adoptada el 21 de noviembre de 2023.
NMPA. Directrices técnicas para la investigación farmacéutica y la evaluación de aplicaciones de ensayos clínicos para productos de terapia génica in vivo basados en adeno-virus recombinantes asociados (rAAV)-. 2023.
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